DOI: https://doi.org/10.20998/2413-4295.2019.01.12

Математичне моделювання вивільнення in vivo лікарських препаратів що іонізуються з матричних композиційних таблеток на основі полімерних сполучних

Alexandr Chornyi, Serhii Kondratov, Roman Savyak

Анотація


Проведено дослідження кінетики вивільнення 2-етил-3-метил-6-гідроксіпірідіна сукцината з таблеток пролонгованої дії, отриманих з використанням полімерів гідроксипропілметилцелюлози марок K4M, K15M, K100M і K200M. Перевірено гіпотезу про можливість прийняття для вибірок нормального розподілу відгуку - ступеня вивільнення препарату. Виявлено слабкий вплив природи полімеру на кінетику вивільнення – максимальна відносна різниця між середніми значеннями для кожного полімеру не перевищує 15%. Проведена серія експериментальних досліджень в буферних розчинах при рН 1,2; 4,5 і 6,8 для виявлення впливу рН на кінетику вивільнення. Виявлено суттєвий вплив pH на швидкість вивільнення - при pH 1,2 спостерігається більш швидке вивільнення. Криві розчинення при pH 4,5 і 6,8 практично збігаються. На прикладі субстанції 2-етил-3-метил-6-гідроксіпірідіна сукцината розроблена математична модель кінетики вивільнення in vivo, що відображає вплив pH середовища на швидкість вивільнення з матричних таблеток лікарських препаратів, іонізованих у водних середовищах. Модель заснована на статистичному дослідженні даних кінетики вивільнення in vitro при рН 1,2; 4,5; 6,8, з наступною побудовою на їх основі кубічних сплайнів для усереднених кривих і виявленням наявності впливу рН. Ці дані використовуються на стадії моделювання in vivo з урахуванням ступеня вивільнення при рН на ділянці шлунково-кишкового тракту, що передує поточному. Умовою застосування моделі є наявність нормального розподілу похибок вимірювань in vitro з однаковою дисперсією, що не залежить від рН. Значення дисперсії використовується для моделювання кордонів профілю розчинення методом Монте-Карло. Розроблено процедуру оцінки верхніх і нижніх меж профілів вивільнення в організмі методом Монте-Карло шляхом генерування значень вивільнення для 100 випробувань на основі розробленої моделі кінетики вивільнення. Модель використана при розробці і промисловому впровадженні рецептури матричних таблеток пролонгованої форми 2-етил-3-метил-6-гідроксіпірідіна сукцината (торгова назва «Армадін») в ТОВ «Мікрохім».


Ключові слова


2-етил-3-метил-6-гідроксіметілпірідіна сукцинат; матричні таблетки; гранули; статистичний аналіз; кінетика вивільнення; математичне моделювання

Повний текст:

PDF (Русский)

Посилання


Chernyy, A. A., Kondratov, S.A., Oleynikov, D. S. Razrabotka kompozitsionnykh polimernykh matrichnykh tabletok s zadannym vremenem vysvobozhdeniya izosorbida dinitrata metodom matematicheskogo modelirovaniya [Development of composite polymer matrix tablets with a given release time of isosorbide dinitrate by mathematical modeling]. Vestnik NTU «KhPI», Seriya: Novyye resheniya v sovremennykh tekhnologiyakh [Bulletin of NTU "KhPI". Series: New solutions in modern technologies], 2019, 5 (1330), 187-196, doi: 10.20998/2413-4295.2019.05.24.

Volchegorskii, I. A., Miroshnichenko, I. Y., Rassokhina, L. M. et al. Comparative analysis of the anxiolytic effects of 3-hydroxypyridine and succinic acid derivatives. Pharmacology and Toxicology, 2015, 6, 756-761, doi: 10.1007/s10517-015-2855-3.

Rumyantseva, S. A., Fedin, A.I., Sokhova, O. N. Antioxidant treatment of ischemic brain lesions. Neuroscience and Behavioral Physiology, 2012, 8, 842-845, doi: 10.1007/s11055-012-9646-3.

Voronina, T. A. Mexidol: Main neuropsychotropic effects and mechanisms of action. Pharmateca, 2009, 6, 35-38.

5. Bykov, V. A., Demina, N. B., Kemenova V. A., et al. Izucheniye vliyaniya razlichnykh faktorov na vysvobozhdeniye lekarstvennykh veshchestv iz matrichnykh tabletok [Study of the influence of various factors on the release of drugs from matrix tablets]. Khim. Farm. Zhurnal [Chem. Farm. Journal], 2005, 5, 40-45, doi: 10.30906/0023-1134-2005-39-5-40-45.

Demina, N. B. Sovremennyye tendentsii razvitiya tekhnologii matrichnykh lekarstvennykh forms modifitsirovannym vysvobozhdeniyem [Current trends in the technology of modified release matrix dosage forms] Khim. Farm. Zhurnal [Chem. Farm. Journal], 2016, 7, 44-50, doi: 10.30906/0023-1134-2016-50-7-44-50.

Kondratov, A. P. Gromov, A. N., Manin, V. N. Kapsulirovaniye v polimernykh plenkakh [Encapsulation in polymer films]. Moskva: Khimiya, 1990, 192.

Siepmann, J., Peppas, N. A. Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). Advanced drug delivery reviews, 2012, 64, 163-174, doi: 10.1016/j.addr.2012.09.028.

Dash, S. et al. Kinetic modeling on drug release from controlled drug delivery systems. Acta Pol Pharm, 2010, 67, 3, 217-223.

Xu, G., Sunada, H. Influence of formulation change on drug release kinetics from hydroxypropylmethylcellulose matrix tablets. Chemical and pharmaceutical bulletin, 1995, 43, 3, 483-487, doi: 10.1248/cpb.43.483.

11. Chorny, A., Savyak, R., Kondratov, S. Development of a bootstrap-model for determining the release of medicinal preparations in the human organism. Vostochno-Yevropeyskiy zhurnal peredovykh tekhnologiy [East European Journal of Advanced Technology], 2017, 3 (6), 43-49, doi: 10.15587/1729-4061.2017.102182.

Derzhavna Farmakopeya Ukraí̈ni: v 3 t. 2–ye vid. [State Pharmacopoeia of Ukraine: in 3 volumes. 2-d ed.] Kharkív: Derzhavne pídpriêmstvo «Ukraí̈ns'kiy naukoviy farmakopeyniy tsentr yakostí líkars'kikh zasobív» [State Enterprise "Ukrainian Scientific Pharmacopoeial Center for Medicinal Products Quality"], 2015, 1, 1126.

Kobzar', A. I. Prikladnaya matematicheskaya statistika [Applied Mathematical Statistics]. M.: Fizmatlit, 2006, 816.

Lapach, S. N. Chubenko, A. V., Babich, P. N. Statisticheskiye metody v mediko-biologicheskikh issledovaniyakh s ispol'zovaniyem Excel [Statistical methods in biomedical research using Excel]. Kyev: Morion, 2001, 408.

Bocharov, P. P., Pechinkin, A. V. Teoriya veroyatnostey i matematicheskaya statistika [Theory of Probability and Mathematical Statistics]. M.: Fizmatlit, 2005, 296.


Пристатейна бібліографія ГОСТ


  1. Черный, А. А. Разработка композиционных полимерных матричных таблеток с заданным временем высвобождения изосорбида динитрата методом математического моделирования / А. А. Черный, С. А. Кондратов, Д. С. Олейников // Вестник НТУ «ХПИ», Серия: Новые решения в современных технологиях. – Харьков: НТУ «ХПИ». – 2019. – № 5 (1330). – С. 187-196. – doi:10.20998/2413-4295.2019.05.24.
  2. Volchegorskii, I. A. Comparative analysis of the anxiolytic effects of 3-hydroxypyridine and succinic acid derivatives / I. A. Volchegorskii, I. Y. Miroshnichenko, L. M. Rassokhina et al. // Pharmacology and Toxicology. – 2015. – 6. – P. 756-761. – doi:10.1007/s10517-015-2855-3.
  3. Rumyantseva, S. A. Antioxidant treatment of ischemic brain lesions / S. A. Rumyantseva, A. I. Fedin, O. N. Sokhova // Neuroscience and Behavioral Physiology. – 2012. – 8. – P. 842-845. – doi:10.1007/s11055-012-9646-3.
  4. Voronina, T. A. Mexidol: Main neuropsychotropic effects and mechanisms of action / T. A. Voronina // Pharmateca. – 2009. – №6. – P. 35-38.
  5. Быков, В. А. Изучение влияния различных факторов на высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток / В. А. Быков, Н. Б. Демина, В. А. Кеменова та ін. // Хим. Фарм. Журнал. – 2005. – №5. – С. 40-45. – doi:10.30906/0023-1134-2005-39-5-40-45.
  6. Демина, Н. Б. Современные тенденции развития технологии матричных лекарственных форм с модифицированным высвобождением / Н. Б. Демина // Хим. Фарм. Журнал. – 2016. – №7. – С. 44-50. – doi: 10.30906/0023-1134-2016-50-7-44-50.
  7. Кондратов, А. П. Капсулирование в полимерных пленках / А. П. Кондратов, А. Н. Громов, В. Н. Манин. – Москва: Химия, 1990. – 192 с.
  8. Siepmann, J. Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) / J. Siepmann, N. A. Peppas // Advanced drug delivery reviews. – 2012. – V. 64. – Р. 163-174. – doi:10.1016/j.addr.2012.09.028.
  9. Dash, S. Kinetic modeling on drug release from controlled drug delivery systems / S. Dash et al. // Acta Pol Pharm. – 2010. – V. 67. – №. 3. – P. 217-223.
  10. Xu, G. Influence of formulation change on drug release kinetics from hydroxypropylmethylcellulose matrix tablets / G. Xu, H. Sunada // Chemical and pharmaceutical bulletin. – 1995. – V. 43. – №. 3. – P. 483-487. – doi: 10.1248/cpb.43.483.
  11. Chorny, A. Development of a bootstrap-model for determining the release of medicinal preparations in the human organism / A. Chorny, R. Savyak, S. Kondratov // Восточно-Европейский журнал передовых технологий. – 2017. – №. 3 (6). – С. 43-49. – doi: 10.15587/1729-4061.2017.102182.
  12. Державна Фармакопея України: в 3 т. / Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів». – 2–е вид. – Харків: Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2015. – Т. 1 – 1126 c.
  13. Кобзарь, А. И. Прикладная математическая статистика. / А. И. Кобзарь. – М.: Физматлит, 2006. – 816 с.
  14. Лапач, С. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С. Н. Лапач, А. В. Чубенко, П. Н. Бабич. – Киев: Морион, 2001. – 408 с.
  15. Бочаров, П. П. Теория вероятностей и математическая статистика / П. П. Бочаров, А. В. Печинкин. – М.: Физматлит, 2005. – 296 с.