DOI: https://doi.org/10.20998/2413-4295.2019.05.24

Розробка композиційних полімерних матричних таблеток із заданим часом вивільнення ізосорбіду динітрату методом математичного моделювання

Alexandr Chornyi, Serhii Kondratov, Dmitriy Oleynikov, Roman Savyak

Анотація


Вивчено кінетику вивільнення ізосорбіду динітрату з покритих і непокритих гранул діаметром 0,5–0,8 мм і 0,8–1,25 мм, які використовуються для приготування матричних таблеток. Проведено статистичний аналіз отриманих результатів. Для одного і того ж значення часу і різних значень рН розраховано середні значення вивільнення і емпіричні значення критерію Шапіро-Уілкі. Для набору серій при одному і тому ж часу і різних рН розраховані емпіричні значення критерію Кохрена і непараметричного критерію Краскелла-Уолліса з урахуванням повторюваних груп і поправкою Имана-Девенпорта на кількість елементів у вибірці. Встановлено мало впливав рН на кінетику вивільнення. При моделюванні вивільнення з таблеток на основі гранул використані характеристики нормального розподілу для кожного з типів гранул і кожного значення часу. Розраховано кількість кожного типу гранул, що входить до складу ядра таблеток, для досягнення бажаного профілю вивільнення в середовищі Excel з використанням надбудови «Пошук рішення». Для середніх значень вивільнення для гранул трьох типів методом найменших квадратів отримані значення мас сумарного змісту ізосорбіду динітрату. Для експериментальної перевірки моделі напрацьована партія матричних таблеток з використанням покритих і непокритих гранул діаметром 0,5–0,8 мм. Проведено дослідження кінетики вивільнення ізосорбіду динітрату з таблеток при рН 1,2; 4,5; 6,8. Проведено статистичний аналіз отриманих даних і порівняння результатів з розрахунками за моделлю. Встановлено, що використаний підхід дозволяє з прийнятною точністю описати вивільнення ізосорбіду динітрату з таблеток. Встановлено критерій точності – потрапляння експериментального профілю вивільнення розробленої композиції в кордону між максимальним і мінімальним бажаним профілем. В результаті проведених досліджень розроблений композиційний препарат пролонгованої дії «Дикор Лонг» на основі ізосорбіду динітрату. Препарат пройшов державні випробування, в ТОВ НВФ «Мікрохім» налагоджений його промисловий випуск.


Ключові слова


ізосорбіду динітрат; матричні таблетки; гранули; статистичний аналіз; кінетика вивільнення; математичне моделювання

Повний текст:

PDF

Посилання


Klinichni rekomendatsiyi z diahnostyky ta likuvannya hostroyi sertsevoyi nedostatnosti: onovlennya 2014 roku. Spilʹni rekomendatsiyi Asotsiatsiyi kardiolohiv, Asotsiatsiyi z nevidkladnoyi kardiolohiyi ta Asotsiatsiyi anesteziolohiv-reanimatolohiv Ukrayiny. [Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of acute heart failure: 2014 update. Joint recommendations of the Association of Cardiologists, the Association for Emergency Cardiology and the Association of Ukrainian Anesthetists and Resuscitation Technicians], UKZH, 2014; dodatok 2.

Zhylyayev, Ye. V. Nitraty v likuvanni stabilʹnoyi stenokardiyi: novi horyzonty [Nitrates in the treatment of stable angina: new horizons]. Medical marketing agency "Media Medica", 2010, 12, 1, 14-18, doi: 10.26442/2079-5696_2010.1.14-18.

Lupanov, V. P. Terapiya nitratamy khvorykh na khronichnu ishemichnu khvorobu sertsya (pytannya i vidpovidi) [Therapy with nitrates of patients with chronic coronary heart disease (questions and answers)]. Dovidnyk poliklinichnoho likarya [Polyclinic doctor's guide], 2009, 9, 13-19.

Pryvalov, D. V. Zastosuvannya vnutrishnʹovennoho nitrohlitserynu v nevidkladnoyi kardiolohiyi. Farmateka, 2003, 6, 29-32.

Lupanov, V. P. Nitraty v likuvanni khvorykh na ishemichnu khvorobu sertsya: fokus na yzosorbyda dynytrat. Medychna rada, 2015, 8, 86-90, doi: 10.21518/2079-701X-2015-8-86-90.

Perepech, N. B., Nedoshyvin, A. O. Nitraty v likuvanni khvorykh na ishemichnu khvorobu sertsya [Nitrates in the treatment of patients with coronary heart disease] Posibnyk d / likariv. SPb.: NDI kardiolohiyi MOZ RF SPb, 1998, 23.

Rathbone, M. J., Hadgraft, J., Roberts, M. S., Lane, M. E. (Eds.). Modified-release drug delivery technology. CRC Press, 2008, 962, doi: 10.1201/9780203910337.

Chuyeshov, V. I., Chernov, M. U., Khokhlova, L. M. Promyshlennaya tekhnologiya lekarstv [Industrial Drug Technology]. Uchebnik dlya vuzov, 2002, 2, 716.

Bölcskei É., Regdon G., Sovány T., et al. Optimization of preparation of matrix pellets containing Eudragit® NE 30D. Chem Eng Res Des, 2012, 90, 651-657, doi: 10.1016/j.cherd.2011.09.005.

Bryan, M. P., Atherton, L. N., Duffield, S., et al. Stages in spheronisation: evolution of pellet size and shape during spheronisation of microcrystalline cellulose-based paste extrudates. Powder Technol, 2015, 270, 163-175, doi: 10.1016/j.powtec.2014.10.014.

Bondaletova, L. I., Bondaletov, V. H. Polimerni kompozytsiyni materialy (chastyna 1): navchalʹnyy posibnyk [Polymer Composite Materials (Part 1): Tutorial]. Tomsʹk: Yzd-vo Tomsʹkoho politekhnichnoho universytetu, 2013, 32-36.

Ferrero, C., Massuelle, D., Doelker, E. Towards elucidation of the drug release mechanism from compressed hydrophilic matrices made of cellulose ethers. II. Evaluation of a possible swelling-controlled drug release mechanism using dimensionless analysis. Journal of Controlled Release, 2010, 141, 2, 223-233, doi: 10.1016/j.jconrel.2009.09.011.

Narasimhan, B. Mathematical models describing polymer dissolution: consequences for drug delivery. Advanced drug delivery reviews, 2001, 48, 2, 195-210, doi: 10.1016/S0169-409X(01)00117-X.

Hopfenberg, H. B. Controlled release from erodible slabs, cylinders, and spheres. Controlled release polymeric formulations, 1976, 33, 26-32, doi: 10.1021/bk-1976-0033.ch003.

Karasulu, H. Y., Ertan, G., Köse, T. Modeling of theophylline release from different geometrical erodible tablets. European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 2000, 49, 2, 177-182, doi: 10.1016/S0939-6411(99)00082-X.

Lao, L. L., Venkatraman, S. S., Peppas, N. A. Modeling of drug release from biodegradable polymer blends. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2008, 70, 3, 796-803, doi: 10.1016/j.ejpb.2008.05.024.

Derzhavna Farmakopeya Ukrayiny: v 3 t. / Derzhavne pidpryyemstvo «Ukrayinsʹkyy naukovyy farmakopeynyy tsentr yakosti likarsʹkikh ZASOBIV» [State Enterprise "Ukrainian Scientific Pharmacopoeial Center for Quality of Medicines"]. – 2–e vyd. – Kharkiv: Derzhavne pidpryyemstvo «Ukrayinsʹkyy naukovyy farmakopeynyy tsentr yakosti likarsʹkikh ZASOBIV», 2015, 1, 1126.

Kobzar, A. I. Prykladna matematychna statystyka. M: Fyzmatlyt, 2006, 816.

Lapach, S. N. Chubenko, A. V., Babych, P. M. Statystychni metody v medyko–biolohichnykh doslidzhennyakh z vykorystannyam Excel. [Statistical methods in biomedical research using Excel. [Text], Kyyiv: Morion, 2001, 408.

Lahutin, M. B. Naochna matematychna statystyka. M.: BYNOM, Laboratoriya znanʹ, 2015, 474.

Volodarsʹkyy, Ye. T., Kozyr, Ye. V. Perevirka odnoridnosti za kryteriyem Fishera yak dodatkovyy instrument kontrolyu pry perevirtsi umov povtoryuvanosti v doslidzhuvanykh laboratoriyakh. Systemy obrobky ynformatsyy, 2008, 4, 55–58.

Orlov, A. I. Perevirka statystychnoyi hipotezy odnoridnosti matematychnykh ochikuvanʹ dvokh nezalezhnykh vybirok: kryteriy Kramera-Uelcha zamistʹ kryteriyu Stʹyudenta [Testing the statistical hypothesis of the homogeneity of the mathematical expectations of two independent samples: the Kramer-Welch criterion instead of the Student's criterion]. Politematychnoyi merezhevyy elektronnyy naukovyy zhurnal Kubansʹkoho derzhavnoho ahrarnoho universytetu, 2015, 110(06), 1-22.

Efron, B. Netradytsiyni metody bahatovymirnoho statystychnoho analizu: Zbirnyk statey. [Tekst] Nontraditional methods of multivariate statistical analysis: Collection of articles. M: Finansy i statystyka, 1988, 263.

Shytikov, V. K. Vykorystannya randomizatsiyi i but·strepa pry obrobtsi rezulʹtativ ekolohichnykh sposterezhenʹ. [The use of randomization and bootstrap when processing the results of environmental observations. Pryntsypy ekolohiyi [Principles of ecology], 2012, 1, 1, 4-24.

Chorny, A., Savyak, R., Kondratov, S. Development of a bootstrap-model for determining the release of medicinal preparations in the human organism. Skhidno-Yevropeysʹkyy zhurnal peredovykh tekhnolohiy, 2017, 3 (6), 43-49, doi: 10.15587/1729-4061.2017.102182.


Пристатейна бібліографія ГОСТ


  1. Клінічні рекомендації з діагностики та лікування гострої серцевої недостатності: оновлення 2014 року. Спільні рекомендації Асоціації кардіологів, Асоціації з невідкладної кардіології та Асоціації анестезіологів-реаніматологів України. –УКЖ, 2014; додаток 2.
  2. Жиляев, Е. В. Нитраты в лечении стабильной стенокардии: новые горизонты / Е. В. Жиляев. // Медицинское маркетинговое агентство «МедиаМедика». – 2010. – №1. – С. 14-18. – doi: 10.26442/2079-5696_2010.1.14-18.
  3. Лупанов, В. П. Терапия нитратами больных хронической ишемической болезнью сердца (вопросы и ответы) / В. П. Лупанов. // Справочник поликлинического врача. – 2009. – №9. – С. 13-19.
  4. Привалов, Д. В. Применение внутривенного нитроглицерина в неотложной кардиологии / Д. В. Привалов. // Фарматека. – 2003. – №6. – С. 29-32.
  5. Лупанов, В. П. Нитраты в лечении больных ишемической болезнью сердца: фокус на изосорбида динитрат / В. П. Лупанов. // Медицинский совет. – 2015. – №8. – С. 86-90. - doi:10.21518/2079-701X-2015-8-86-90.
  6. Перепеч, Н. Б. Нитраты в лечении больных ишемической болезнью сердца / Н. Б. Перепеч, А. О. Недошивин // Пособие для врачей. – СПб.: НИИ кардиологии МЗ РФ СПб. – 1998. – 23 с.
  7. Rathbone, M. J. Modified-release drug delivery technology / M. J. Rathbone, J. Hadgraft, M. S. Roberts et al. // CRC Press. – 2008. – Р. 962. – doi: 10.1201/9780203910337.
  8. Чуешов, В. И. Промышленная технология лекарств / В. И. Чуешов, М. Ю. Чернов, Л. М. Хохлова. – Харьков: Изд-во НФАУ, 2002. – Т. 2. – 716 с.
  9. Bölcskei, Е. Optimization of preparation of matrix pellets containing Eudragit® NE 30D / É. Bölcskei, G. Regdon, T. Sovány et al // Chem Eng Res Des. – 2012. – № 90. – P. 651-657. – doi: 10.1016/j.cherd.2011.09.005.
  10. Bryan, M. P. Stages in spheronisation: evolution of pellet size and shape during spheronisation of microcrystalline cellulose-based paste extrudates / M. P. Bryan, L. N. Atherton, S. Duffield et al. // Powder Technol. – 2015. – №270. – P. 163-175. – doi: 10.1016/j.powtec.2014.10.014.
  11. Бондалетова, Л. И. Полимерные композиционные материалы (Ч.1): учебное пособие / Л. И. Бондалетова, В. Г. Бондалетов. – Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 2013. – 118 с.
  12. Ferrero, C. Towards elucidation of the drug release mechanism from compressed hydrophilic matrices made of cellulose ethers. II. Evaluation of a possible swelling-controlled drug release mechanism using dimensionless analysis / C. Ferrero, D. Massuelle, E. Doelker // Journal of Controlled Release. – 2010. – № 2. – Р. 223-233. – doi: 10.1016/j.jconrel.2009.09.011.
  13. Narasimhan, B. Mathematical models describing polymer dissolution: consequences for drug delivery / B. Narasimhan. // Advanced drug delivery reviews. – 2001. – №2. – Р.195-210. - doi:10.1016/S0169-409X(01)00117-X.
  14. Hopfenberg, H. B. Controlled release from erodible slabs, cylinders, and spheres / H. B. Hopfenberg // Controlled release polymeric formulations. – 1976. – Vol. 33. – P. 26-32. – doi: 10.1021/bk-1976-0033.ch003.
  15. Karasulu, H. Y. Modeling of theophylline release from different geometrical erodible tablets / H. Y. Karasulu, G. Ertan, T. Köse // European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics. – 2000. – Vol. 49. – №. 2. – P. 177-182. – doi: 10.1016/S0939-6411(99)00082-X.
  16. Lao, L. L. Modeling of drug release from biodegradable polymer blends / L. L. Lao, S. S. Venkatraman, N. A. Peppas // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. – 2008. – Vol. 70. – №. 3. – P. 796-803. – doi: 10.1016/j.ejpb.2008.05.024.
  17. Державна Фармакопея України [Текст]: в 3 т. / Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів». – 2-е вид. – Харків: Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2015. – Т. 1 – 1126 c.
  18. Кобзарь, А. И. Прикладная математическая статистика / А. И. Кобзарь. – М.: Физматлит, 2006. – 816 с.
  19. Лапач, С. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С. Н. Лапач, А. В. Чубенко, П. Н. Бабич. – Киев: Морион, 2001. – 408 с.
  20. Лагутин, М. Б. Наглядная математическая статистика / М. Б. Лагутин. – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2015. – 474 с.
  21. Володарский, Е. Т. Проверка однородности по критерию Фишера как дополнительный инструмент контроля при проверке условий повторяемости в исследуемых лабораториях / Е. Т. Володарский, Е. В. Козыр // Системи обробки інформації. – 2008. – №. 4. – С. 55-58.
  22. Орлов, А. И. Проверка статистической гипотезы однородности математических ожиданий двух независимых выборок: критерий Крамера-Уэлча вместо критерия Стьюдента / А. И. Орлов // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. – 2015. – №. 110(06). – C. 1-22.
  23. Эфрон, Б. Нетрадиционные методы многомерного статистического анализа: Сборник статей / Б. Эфрон. – М.: Финансы и статистика, 1988. – 263 с.
  24. Шитиков, В. К. Использование рандомизации и бутстрепа при обработке результатов экологических наблюдений / В. К. Шитиков // Принципы экологии. – 2012. – Т. 1. – № 1. – С. 4-24.
  25. Chorny, A. Development of a bootstrap-model for determining the release of medicinal preparations in the human organism / A. Chorny, R. Savyak, S. Kondratov // Восточно-Европейский журнал передовых технологий. – 2017. – №. 3 (6). – С. 43-49. – doi: 10.15587/1729-4061.2017.102182.